Pendant longtemps, il a été admis qu’il n’existait pas de seuil en mutagenèse : un produit était ou non mutagène, ce qui signifie que, quelle que soit la dose, il existait toujours un risque puisque, au moins théoriquement, une molécule pouvait réagir avec une base et provoquer ainsi une mutation. Cependant depuis ces dernières années, des travaux ont montré que pour certains mécanismes d’action mutagène, il était possible de démontrer un seuil essentiellement dans le cas de produits ne réagissant pas directement avec l’ADN. Il existe différents types de seuils et le simple seuil statistique apparaît comme étant insuffisant en terme d’évaluation du risque, il faut que l’on puisse établir un seuil biologique reposant sur des mécanismes cohérents avec un seuil. Parmi ces mécanismes, on peut retenir comme étant parfaitement démontré à seuil : les effets des aneugènes, les effets des inhibiteurs des topoisomérases, les inhibiteurs d’ADN polymérases, les produits provoquant une inhibition de la fidélité de la réplication de l’ADN ou certains produits dont le métabolisme est différent à faible et forte dose. En revanche, pour certains mécanismes, la démonstration d’un seuil est moins bien établie, c’est le cas des produits induisant des déséquilibres des pools de nucléotides ou les produits provoquant une inhibition de la réparation de l’ADN. Dans certains cas, des mécanismes impliquant des systèmes existant de façon redondante dans la cellule, tels que la réparation de l’ADN des lésions oxydatives, laissent penser que des seuils pourraient exister. Certains auteurs tentent même de démontrer qu’il existerait un seuil pour les agents alkylants. Si la plupart des seuils ont été démontrés in vitro, il a pu être démontré également in vivo que certains mécanismes tels que les perturbations physiologiques comme l’hypo ou l’hyperthermie induisant des micronoyaux dans la moelle de rongeurs présentaient un seuil.

L’utilisation d’une dose seuil pour l’évaluation du risque implique de retenir le marqueur le plus sensible, par exemple la non-disjonction dans le cas des aneugènes, afin d’éliminer les facteurs confondants comme l’apoptose et de prendre en compte les différences de sensibilité entre espèce, mais aussi de démontrer que, si ce mécanisme à seuil existe, il est le seul à l’origine des effets mutagènes observés.

La démonstration de tels seuils présente un intérêt particulier pour l’évaluation du risque pour l’homme des produits mutagènes et des cancérogènes génotoxiques.

During years, it has been widely admitted in the scientific community that there was no threshold in mutagenesis : a compound was or not a mutagen. The meaning of such a proposition was that a risk existed at all exposure level, because, at least theorically, one molecule is sufficient to cause the formation of a DNA adduct which is able to induce a mutation. However, works carried out in the last few years have shown that in the case of some specific mechanisms of mutagenesis, a threshold could be demonstrated essentially in the case of compounds that do not react directly with DNA. Several types of thresholds exist, and the simple statistical threshold is not sufficient in terms of risk assessment. A biological threshold that is consistent with a mechanism of action of the mutagen should be established. Amongst these mechanisms, we can mention some mechanism with a demonstrated threshold: effects of aneugens, effects of topoisomerases inhibitors, effects of DNA polymerases inhibitors, effects of compounds with a different metabolism at high doses compared to low doses. On the contrary, for some mechanisms, the demonstration of the mechanism is suspected, but not totally demonstrated. It is the case of compounds which induce nucleotides pool imbalance or compounds which are DNA repair inhibitors. In some cases, when a redundancy exists in the repair of damages, like oxydative DNA damage, a threshold is suspected. Some authors even recently proposed the possibility of a threshold in the case of alkylating agents. The majority of mutagenic thresholds were demonstrated in vitro, however some mechanisms were demonstrated in vivo, for example in the case of micronucleus induction by hypo or hyperthermia in rodents bone marrow.

The use of threshold in risk assessment requires the use of the most sensitive endpoint for example, non disjunction in the case of aneugens, confusing factors like apoptosis should be eliminated and species sensitivities should be taken into account. A very important point to consider is to demonstrate that the mechanism with threshold was really thee only one involved in the mutagenic effect.

The demonstration of such thresholds is of particular interest for human risk assessment in the case of mutagens and of genotoxic carcinogens.